عواقب لغزش میتوزی برای داروهای ضد میکروتوبول درمانی

آخرین مطالب

امکانات وب

عواقب لغزش میتوزی برای داروهای ضد میکروتوبول درمانی

دانشکده پزشکی کارن کراستا لی کنگ چیان ، دانشگاه فناوری نانیانگ ، سنگاپور ، دانشکده علوم بیولوژیکی سنگاپور ، دانشگاه فناوری نانیانگ ، سنگاپور ، سنگاپور A*موسسه زیست شناسی مولکولی و سلولی ، سنگاپور ، گروه پزشکی سنگاپور ، کالج امپریال لندن ، لندن ، لندن، انگلستان

مجوز بگیرید

عوامل ضد میکروروتوبول معمولاً به عنوان روشهای درمانی خط مقدم در برابر چندین بدخیمی ، چه توسط خود و چه به عنوان روشهای درمانی ترکیبی مورد استفاده قرار می گیرند. مطالعات مبتنی بر سلول ، مبنای ضد پرولیفراتیو عمل را نتیجه ای از آشفتگی پویایی میکروتوبول منجر به فعال شدن پایدار پاسگاه مونتاژ دوک نخ ریسی ، بازداشت طولانی مدت میتوزی و مرگ سلول میتوزی نشان داده است. با این حال ، بسته به متن بیولوژیکی و نوع سلول ، سلول ها ممکن است علاوه بر مرگ سلول میتوزی از طریق فرآیندی که به عنوان لغزش میتوزی شناخته می شود ، مسیر جایگزین را طی کنند. در اینجا ، سلولهای دستگیر شده میتوتیک "به درون فاز بعدی" می لغزند بدون اینکه دچار تفکیک کروموزوم مناسب و سیتوکینز شوند. این سلولهای پس از لغزش به نوبه خود دارای دو سرنوشت سلول اصلی ، مرگ سلولی یا بازداشت G1 پس از پیری هستند. در این بررسی ، ما به عوامل تعیین کننده مرگ سلول میتوزی در مقابل لغزش میتوزی ، سرنوشت سلول های پس از لغزش و ویژگی های همراه ، و عواقب آنها برای نتایج درمان داروهای ضد میکروروتوبول نگاهی می اندازیم.

خلاصه

معرفی

درمان‌های ضدمیتوتیک عوامل شیمی‌درمانی هستند که سلول‌ها را در میتوز هدف قرار می‌دهند. از این میان، داروهای ضد میکروتوبول (همچنین به عنوان سموم میکروتوبول، سم دوک یا داروهای هدف‌گیری میکروتوبول شناخته می‌شوند) موفق‌ترین داروها در کلینیک‌ها هستند. اینها معمولاً به عنوان درمان خط اول در برابر انواع بدخیمی ها تجویز می شوند. اینها شامل سرطانهای تخمدان، سینه، سر و گردن، ریه و پروستات و همچنین انواع لوسمی است (جردن و ویلسون 2004). سموم میکروتوبول بسته به اینکه چگونه بر دینامیک میکروتوبول تأثیر می گذارند به تاکسان ها و آلکالوئیدهای وینکا تقسیم می شوند. تاکسان ها داروهای تثبیت کننده میکروتوبول هستند که از ناپایداری دینامیکی دوک ها جلوگیری می کنند. نمونه ها شامل داروهای رایج مانند پاکلیتاکسل و دوستاکسل است. آلکالوئیدهای وینکا میکروتوبول‌ها را از بین می‌برند و در نتیجه از اتصال آنها به کینتوکورها جلوگیری می‌کنند. داروهایی مانند وینبلاستین، وین کریستین و وینول ربین در این دسته قرار می گیرند (Allan & Clarke 2007).

عملکرد دقیق دوک نخ ریسی برای یک میتوز موفق بسیار مهم است. مجموعه ای از مطالعات با استفاده از سیستم های کشت سلولی نشان داده اند که آشفتگی دینامیک میکروتوبول منجر به فعال شدن پایدار ایست بازرسی مونتاژ دوک نخ ریسی (SAC) می شود (Rieder & Maiato 2004). SAC از جداسازی نادرست کروموزوم و خروج میتوزی از طریق مهار مجتمع تولید آنافاز (APC) جلوگیری می کند. در میان بسیاری از نقش های آن ، نشان داده شده است که APC مسئول کنترل سطح سیکلین B1 در طول میتوز است ، از زمان تخریب ناشی از APC سلولهای سیکلین B1 باعث می شود سلولهای برای خروج میتوز (Lara-Gonzalez و همکاران 2012 ، Musacchio & Ciliberto 2012). بنابراین ، مهار APC منجر به دستگیری سلول ها در میتوز می شود. بسته به زمینه بیولوژیکی و نوع سلول ، سلولهای مسدود شده در میتوز می توانند در نهایت تحت مرگ سلول میتوزی قرار بگیرند ، در نتیجه عملکرد ضد پرولیفراتیو داروهای ضد میکروروتوبول را انجام می دهند (Rieder & Maiato 2004).

علاوه بر مرگ سلول میتوزی ، مسیری جایگزین که سلول ها نیز می توانند به دنبال دستگیری میتوزیک تحت کنترل SAC ، لغزش میتوزی باشند. ضعف کیسه در نتیجه تخریب آهسته سیکلین B1 در دستگیری میتوزی طولانی می تواند باعث شود سلول ها از میتوز زودرس خارج شوند (Brito & Rieder 2006). همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است ، سلولها از میتوز "لغزیده" شده و بدون استفاده از تفکیک کروموزوم مناسب و سیتوکینز ، وارد interphase می شوند و سلولهای چند هسته ای تتراپلوئید را به همراه می آورند. سلولها سپس با سه سرنوشت احتمالی روبرو می شوند: (i) دستگیری در مرحله چرخه سلولی G1.(ب) مرگ سلول پس از لغزش ؛یا (iii) دوچرخه سواری را به عنوان سلولهای ناپایدار ژنومیک ادامه می دهد.

سرنوشت سلول های مختلف به دنبال درمان داروهای ضد میکروروتوبول. سلولهای سرطانی تحت درمان با داروهای ضد میکروتوبول با بازداشت طولانی مدت میتوزی روبرو می شوند که می تواند در مرگ سلول میتوزی به اوج خود برسد. سلولهای دستگیر شده میتوتیو همچنین می توانند مسیری جایگزین معروف به لغزش میتوزی و فرار از مرگ سلول میتوزی را طی کنند. در اینجا ، سلولها از میتوز به طور زودرس خارج می شوند ، بدون جداسازی کروموزوم مناسب و سیتوکینز ، و به عنوان سلولهای تتراپلوئید چند هسته ای وارد interphase بعدی می شوند. سرنوشت اصلی سلولی پس از لغزش نشان داده شده است: سلول ها یا دستگیر G1 می شوند ، که اغلب منجر به پیری یا مرگ سلول های پس از لغزش می شوند.

استناد: سرطان مرتبط با غدد درون ریز 24 ، 9 ؛10. 1530/ERC-17-0147

در چند بخش بعدی ، آشکار خواهد شد که تمایل به "لغزش" و پاسخ سرنوشت سلول پس از لغزش نتیجه قابل توجهی در خطوط سلولی تحت درمان با داروهای ضد میکرووتوبول متفاوت است (Gascoigne & Taylor 2008 ، Huang et al. 2010). اگرچه داروهای ضد میکروروتوبول در کلینیک ها مؤثر بوده اند ، اما ابزار طولانی مدت آنها همچنان با مقاومت در برابر شیمیایی و عود بیماری مانع می شود. بیشتر مطالعات بر روی جهش توبولین و پمپ های جریان دارویی در تلاش برای درک مکانیسم های اساسی مقاومت در برابر دارو متمرکز شده اند. متأسفانه ، این یافته ها با موفقیت به کلینیک ها ترجمه نشده است.

در اینجا ، ما مکانیسم هایی را مورد بحث قرار خواهیم داد که با استفاده از آن ، لغزش میتوزی به طور بالقوه می تواند بر نتایج درمانی تأثیر بگذارد و به دنبال درمان داروهای ضد میکرووتوبول ، مقاومت به دست آمده را به دست آورد. ما با توصیف نقش عوامل به خوبی تثبیت شده در تعیین تصمیم سرنوشت سلولی بین مرگ سلول میتوزی و لغزش میتوزی شروع می کنیم. این امر پس از آن با شواهد در حال ظهور برای نقش سلولهای پس از لغزش در دیکته نتایج و پاسخ دارویی به داروهای درمانی ضد میکروتوبول دنبال می شود. سرانجام ، ما به ویژگی های مرتبط با سلولهای پس از لغزش که وارد پیری می شوند ، نگاهی می اندازیم.

عواملی که بر مرگ سلول میتوز تأثیر می گذارند در مقابل لغزش میتوزی

میکروسکوپ زمان طولانی با توان بالا از سلولهای منفرد برای پرداختن به سرنوشت سلولی بین مرگ سلول میتوزی در مقابل لغزش میتوزی ناهمگونی و تصادفی در مسیرهای سیگنالینگ فعال شده توسط داروهای ضد میکروروتوبول (Gascoigne & Taylor 2008 ، Shi et al. 2008 ، Huang et al. 2010))بشراین نه تنها در بین رده های مختلف سلولی سرطان بلکه در زیر جمعیت های مختلف در همان رده سلولی نیز مشاهده شد. از آنجا که یک درجه بالا از تغییر درون خط آشکار بود ، گاسکوژین و تیلور این تصور موجود را به چالش کشیدند که سرنوشت سلولی از نظر ژنتیکی از پیش تعیین شده است. برای انجام این کار ، آنها با استفاده از سلولهای سرطانی روده بزرگ کروموزومی HCT-116 ، تجزیه و تحلیل شجره نامه را انجام دادند (Gascoigne & Taylor 2008). سلولهای دختر مشتق شده از همان مادر با داروی ضد انطیعی AZ138 تحت درمان قرار گرفتند و متعاقباً از طریق میتوز بعدی پیگیری شدند. یافته های آنها نشان داد که حتی سلولهای دختر یکسان ژنتیکی سرنوشت سلولی مختلفی را در میتوز بعدی به نمایش می گذارند. علاوه بر این ، آنها همچنین دو رده سلولی غیر تغییر یافته (سلولهای HME اپیتلیال پستان انسانی و سلولهای RPE-1 اپیتلیال رنگدانه شبکیه) که فاقد ناپایداری ژنومی بودند و به همین دلیل از نظر ژنتیکی همگن در نظر گرفته شدند ، تجزیه و تحلیل شدند. هر دو این رده های سلولی نیز چندین سرنوشت سلولی مختلف را به نمایش گذاشتند. این نتایج نتیجه گیری را تأیید می کند که سرنوشت سلولی پس از دستگیری میتوزی از نظر ژنتیکی از پیش تعیین نشده است.

مدتهاست که فرض شده بود که سلولهای ناپایدار کروموزومی دارای یک کیسه ضعیف هستند. با این حال ، پروفایل سرنوشت سلولی ناپایداری کروموزومی (رده های سلولی CIN) و ناپایداری میکرو ماهواره (MIN) با تصویربرداری از سلول زنده نشان داد که اینگونه نیست (Gascoigne & Taylor 2008). تجزیه و تحلیل میکروسکوپ با گذشت زمان نشان داد که سلولهای CIN دستگیر شده در میتوز به مدت مشابه یا در بعضی مواقع حتی طولانی تر از سلولهای MIN با پایدار کروموزومی. این ثابت کرد که SAC در سلولهای CIN به دنبال درمان داروهای ضد میکروتوبول عملکردی دارد. از این رو ، این تصور که سلولهای CIN نسبت به داروهای ضد میکروتوبول حساس تر هستند ، پشتیبانی نمی شوند.

مدل "شبکه های رقیب-آستانه" به بهترین وجه تمایل یک سلول را به مرگ در میتوز یا به دنبال فعال سازی SAC و دستگیری میتوزی ، در میتوز توضیح می دهد. این مدل نشان می دهد که سرنوشت سلولی پس از دستگیری میتوزی توسط دو شبکه مستقل ، یعنی فعال سازی کاسپاز طرفدار آپوپتوز و تخریب سیکلین B1 دیکته می شود (Gascoigne & Taylor 2008). هر دو شبکه حاوی آستانه هستند و سرنوشت سلولی مشخص می شود که ابتدا آستانه نقض می شود. اگر سطح سیکلین B1 قبل از فعال سازی کاسپاز زیر آستانه خروج میتوزی قرار بگیرد ، لغزش میتوزی رخ می دهد. در مقابل ، اگر فعال شدن کاسپاز قبل از اینکه سیکلین B1 به اندازه کافی تخریب شود و آستانه آپوپتوز نقض شود ، مرگ سلول میتوزی رخ می دهد.

در حمایت از این ، یک صفحه نمایش siRNA در سطح ژنوم در سلولهای HeLa تحت درمان با تاکسول منجر به این یافته شد که دنباله دار P31 (مهار کننده اجزای SAC MAD2) از طریق تخریب سیکلین B1 ، در حالی که فاکتور طرفدار آپوپتوز Noxa مرگ سلول میتوزی را آغاز می کند ، باعث می شود که میزان مرگ و میر سیکلین B1 را ترویج کند. دیاز-مارتینز و همکاران 2014). این یافته ها همچنین کشش احتمالی بین مرگ سلول میتوزی و مسیرهای لغزش میتوزی را نشان می دهد ، و یک مکانیزم اضافی را علاوه بر مدل مستقل "شبکه های رقیب-آستانه" که در بالا توضیح داده شد ، نشان می دهد. این از طریق فعال شدن مسیر آپوپتوز میتوکندری بود که نشان داده شد در تعدیل لغزش میتوزی نقش دارد. هر دو کاهش BAX و BAK (فاکتورهای طرفدار آپوپتوز) و همچنین DRP1 (ضریب شکافت میتوکندری) مدت زمان میتوتیک را طولانی تر کرده و لغزش میتوزی را در سلولهای U2OS مستعد میتوزی به تأخیر می اندازد (Diaz-Martinez و همکاران 2014).

علاوه بر این ، مطالعات اخیر گزارش داده اند که Ubiquitin Ligase CRL2 ZYG-11 می تواند با هدف قرار دادن تخریب سیکلین B1 ، سلولهای میتوزی را در سلولهای دستگیر شده SAC ترویج کند (Balachandran et al. 2016). کاهش زیر واحد Zyg11a/B در سلولهای تحت درمان با نوکودازول به طور چشمگیری باعث کاهش فرکانس سلولهای پس از لغزش شد. جالب توجه است ، لغزش میتوتیک در حضور ترکیبی از یک مهاربندی Ligase CRL Ubiquitin Ligase MLN4924 و Nocodazole به طور کامل مهار شد و منجر به مرگ سلولی در هنگام دستگیری میتوزی شد. از این رو ، روشهای درمانی ترکیبی با داروهای ضد میکروتوبول برای مسدود کردن لغزش میتوتیک می تواند وسیله ای مؤثر برای اطمینان از عملکرد سمیت سلولی ضد تیوسی این داروها باشد.

اگرچه مکانیسم های کمک به تنظیم سیکلین B1 به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته اند ، مسیر طرفدار آپوپتوز کمتر درک می شود. یک مطالعه جدید نشان داد که دینامیک لکومی سلول میلوئیدی (MCL-1) ، یک عضو طرفدار بروز خانواده BCL-2 ، می تواند بر تصمیم سرنوشت سلولی بین لغزش میتوزی و مرگ سلول میتوزی تأثیر بگذارد (Sloss et al. 2016)بشرMC1-1 نشان داده شد که به طور مداوم در طول میتوز سنتز و تخریب می شود. کاهش MCL-1 با ترانسفکشن siRNA برای تسریع در مرگ سلول میتوتیک یافت شد ، نشان می دهد که تخریب MC1-1 در هنگام دستگیری میتوزی می تواند به عنوان "تایمر مرگ میتوزی" باشد. سطح MCL-1 همچنین برای تعدیل لغزش میتوتیک یافت شد. سازگار با عملکرد طرفدار برون مرزی MCL-1 ، بیان بیش از حد MC1-1 در سلولهای تحت درمان با تاکسول برای طولانی شدن میتوز و تأخیر در لغزش میتوزی یافت شد. در مقابل ، مهار MCL-1 در سلولهای مستعد میتوزی سلولهای لغزش و مرگ پس از لغزش را تسریع می کند. این پیشنهاد شده است که به دلیل توانایی MC1-1 در رقابت با سیکلین B1 برای ماشین آلات پروتئولیتیک ، که منجر به کاهش سیکلین B1 و در نتیجه لغزش می شود.

کاهش Bcl-XL توسط ترانسفکشن siRNA نیز برای تسریع در مرگ سلول میتوزی یافت شد (Sloss et al. 2016). در واقع ، کار از گروه میچیسون نشان داد که هر دو MCL-1 و BCL-XL به عنوان تنظیم کننده های منفی اصلی آپوپتوز در طی بازداشت طولانی مدت میتوزی خدمت می کنند (شی و همکاران 2011). علاوه بر این ، مهار کننده خانواده BCL-2 Navitoclax همچنین با آنکه BCL-XL (Shi et al. 2011) مرگ سلول میتوزی را تسریع می کند. اهمیت BCL-XL برای مرگ سلول میتوزی بیشتر توسط آزمایشاتی تأیید شد که در آن مهار واسطه BH3-Mimetic از سلولهای حساس BCL-XL به عوامل اتصال دهنده میکروتوبول ، مهار کننده های کینسین و مهار کننده های میتوزیس کیناز (بنت و همکاران 2016). همچنین نشان داده شد که مهار BCL-XL فقط در هنگام استفاده از مهار کننده هایی که باعث افزایش لاکتر کیسه می شوند ، تأثیر جزئی دارند (بنت و همکاران 2016).

سطح کیناز 1 وابسته به سیکلین (CDK1) برای کنترل مرگ سلولی و خروج میتوزی فرض شده است. مطالعات نشان داده اند که فسفوریلاسیون آغازگر آپوپتوز پروتئاز کاسپاز 9 در THR125 توسط CDK1/سیکلین B1 فعالیت آن را کاهش می دهد ، بنابراین سلولهای میتوزی را از آپوپتوز محافظت می کند (Allan & Clarke 2007). علاوه بر این ، فسفوریلاسیون MCL-1 در Thr92 توسط CDK1/سیکلین B1 باعث تخریب APC با واسطه آن شد ، بنابراین باعث آپوپتوز در هنگام دستگیری میتوزی شد (هارلی و همکاران 2010). در واقع ، یک امضای مرگ میتوزی با استفاده از چندین خط سلولی بر اساس این فرضیه مشخص شده است که مرگ سلول میتوزی در نتیجه سیگنالینگ قوی CDK1 رخ می دهد که در آن MCL-1 و BCL-XL کاملاً فسفریله شده و از این طریق تخریب یا غیرفعال می شوند (Sakurikar et al. 2012 ، 2014). در مقابل ، لغزش میتوتیک با فسفوریلاسیون ناقص MCL-1 و BCL-XL همراه بود. با این حال ، حضور چنین امضای در سلولهای تومور همچنان تأیید می شود و آزمایش های بیشتر در یک محیط بالینی را ضمانت می کند.

برای بحث بیشتر در مورد پاسخ مرگ سلولی در هنگام دستگیری میتوزی ، خواننده در این شماره به بررسی جامع توسط شی و میچیسون اشاره می شود.

در بخش های بعدی ، ما در مورد پاسخ سلولی به درمان داروهای ضد میکروتوبول به طور انحصاری پس از لغزش میتوزی بحث خواهیم کرد.

مرگ سلول پس از لغزش و پاسخ به داروی سیتوتوکسیک

نشان داده شده است که سلولهای دستگیر شده میتوتیکی به دنبال لغزش میتوتیک ، سرنوشت سلولی مختلفی را اتخاذ می کنند. این موارد شامل مرگ ، دستگیری چرخه سلولی G1 به دنبال آن پیری است ، یا سلول ها حتی می توانند به عنوان سلولهای پلی پلوئیدی زنده که قادر به ورود مجدد به چرخه سلولی منتهی به بی ثباتی کروموزومی (CIN) هستند (Weaver & Cleveland 2005) وجود داشته باشد.

مرگ سلولی در طی اینترفاز وسیله دیگری است که با استفاده از آن می توان هدف سیتوتوکسیک درمان ضد میکروروتوبول را بدست آورد. آسیب DNA و القاء قوی p53 به دنبال لغزش میتوزی مشاهده شده است (Orth et al. 2012). این به فعال شدن جزئی فعالیت کاسپاز در طی یک بازداشت طولانی مدت میتوزی نسبت داده شد. این تکه تکه شدن DNA و یک پاسخ آسیب DNA با واسطه p53 در سلولهای پس از لغزش (Quignon et al. 2007 ، Orth et al. 2012). کار از آزمایشگاه SHI بیشتر نشان داد که مسیر پاسخ به آسیب DNA در درجه اول مسئول آپوپتوز پس از لغزش به روش وابسته به p53 بود (زو و همکاران 2014). در حمایت از این ، مهار آسیب DNA و حذفی p53 با ترانسفکشن siRNA هر دو مرگ سلول پس از لغزش را به دنبال درمان Paclitaxel کاهش داد. علاوه بر این ، چند هسته ای پس از لغزش برای مرگ سلولی پس از لغزش کمک می کند ، زیرا میرایی از میزان چند هسته ای به طور چشمگیری باعث کاهش آسیب DNA و آپوپتوز می شود (ژو و همکاران 2014).

یک مطالعه جدید که از مهار کننده های شیمیایی در برابر پروتئین مرتبط با پروتئین CENP-E و پروتئین مرتبط با کینسین EG5 برای مطالعه سرنوشت سلولی به دنبال لغزش میتوزی استفاده شده است ، ممکن است پیامدهای بالقوه ای برای درمان داروهای ضد میکرووتوبول داشته باشد (Ohashi et al. 2015). CENP-E یک پروتئین حرکتی مانند کینسین است که تراز کروموزوم را کنترل می کند ، در حالی که EG5 یک پروتئین حرکتی است که جداسازی سانتروزوم و تشکیل اسپیندل دو قطبی را تنظیم می کند. در شرایط SAC-DIMPAIRE ، مهار CENP-E منجر به آنوپلوئیدی از طریق تفکیک نادرست کروموزوم پس از لغزش میتوزی شد ، در حالی که آن از EG5 منجر به پلی پلوئیدی از طریق خرابی سیتوکینز به دلیل تشکیل اسپیندل تک قطبی شد. نکته مهم ، این مطالعه نشان داد که اگرچه هر دو شرط امکان فرار از مرگ سلولی را در هنگام دستگیری میتوزی ، آنیوپلوئیدی ، اما پلی پلوئیدی نیست ، اما منجر به آپوپتوز پس از لغزش می شود (Ohashi و همکاران 2015). این آپوپتوز پس از لغزش به واسطه p53 واسطه نشان داده شد و همراه با پاسخ آسیب DNA فعال شده با آنیوپلوئید و استرس پروتئوتوکسیک همراه بود. از این رو ، مهار کننده های CENP-E به طور بالقوه می توانند در تومورهای با کمبود SAC مقاوم در برابر داروهای ضد میکروتوبول فعلی استفاده شوند.

پاسگاه ها ، لغزش میتوزی و مقاومت در برابر مواد مخدر

گزارش های مربوط به مکانیسم های مولکولی در زمینه مقاومت به داروهای ضد میکرووتوبول ، عمدتاً بر اثرات سلولی اجزای مختلف کیسه متمرکز شده است. به طور خاص ، یک رابطه بین یک کیسه ضعیف و مقاومت در برابر داروهای ضد میکروتوبول در شرایط آزمایشگاهی آشکار شده است (Weaver & Cleveland 2005 ، Yamada & Gorbsky 2006). اولین شواهد از حساسیت Paclitaxel به یک کیسه عملکردی وابسته است نشان داد که مهار تنظیم اجزای SAC MAD2 و BUBR1 باعث افزایش بقای سلول می شود (Sudo et al. 2004). از آن زمان ، چند مطالعه ارتباط بین افزایش بروز لغزش میتوزی و مقاومت در برابر دارو در شرایط آزمایشگاهی را نشان داده اند. به عنوان مثال ، سلولهایی که بیش از حد در حال بیان دنباله دار P31 هستند ، تمایلات بیشتری را برای ورود به لغزش میتوزی و بقای سلول به دنبال درمان داروهای ضد میکروتوبول در رده های سلولی سرطان نشان دادند (Ma et al. 2012 ، Habu & Matsumoto 2013). علاوه بر این ، رده سلولی سرطان تخمدان مقاوم در برابر Paclitaxel با کاهش بیان BUBR1 SAC را نشان داد (Fu et al. 2007). علاوه بر این ، مهار لغزش میتوزی توسط تنظیم کننده چرخه سلولی کاهش CDC6 برای کاهش بقای سلول پیشنهاد شد (He et al. 2016).

اگرچه نقشی برای لغزش میتوزی در مقاومت به دارو در شرایط آزمایشگاهی ارائه شده است ، سرنوشت سلولی پس از لغزش و مکانیسم های مرتبط با آنها که در پاسخ به دارو نقش دارند ، در این مطالعات مورد توجه قرار نگرفته است. در چند بخش بعدی ، ما در مورد چند ویژگی و نتایج مرتبط با لغزش میتوتیک بحث می کنیم که ممکن است این نقش بالقوه در مقاومت به دارو را به خود اختصاص دهد.

تأثیر پیری سلولی و SASP در درمان سرطان

علاوه بر آپوپتوز پس از لغزش ، سرنوشت سلولی دیگری که شرح داده شده است ، پیری سلولی است (Rieder & Maiato 2004). پیری سلولی به عنوان یک نتیجه از استرس پایدار اتفاق می افتد که پاسخی را که توسط پروتئین های سرکوبگر تومور P53 و PRB حاکم است ، فعال می کند (Campisi & D’Dada di Fagagna 2007). این یک مسیر سیگنالینگ را ایجاد می کند که یک بازداشت چرخه سلولی پایدار را تقویت می کند.

پیری سلولی نشان داده شده است که تومورژنز و همچنین پاسخ ضد پرولیفراتیو به درمان سرطان را محدود می کند. بیان پایدار جهش BRAF V600E انکوژنیک در ملانوسیت ها به ندرت پیشرفت به بدخیمی (ملانوما) یافت شد. پس از افزایش تکثیر و رشد ، این ملانوسیت ها باعث پیری می شوند و سلولهای SA-β-gal مثبت و بیان P16 را نشان می دهند (Michaloglou و همکاران 2005). از این رو ، فنوتیپ پیری تا حد زیادی به سرکوب تحول بدخیم در NEVI خوش خیم ملانوسیتیک نسبت داده شده است. در واقع ، فنوتیپ پیری نیز در سایر انواع تومور خوش خیم مانند آدنوم ریه اما نه در آدنوکارسینوما ، و در هایپرپلازی خوش خیم پروستات مشاهده شده است (چوی و همکاران 2000 ، ماژومدر و همکاران 2008). علاوه بر این ، غیرفعال کردن مسیرهای پیری برای پیشرفت به بدخیمی ضروری است. به عنوان مثال ، غیرفعال سازی دوگانه P16 و p53 منجر به رشد نئوپلاسم کیستیک لوزالمعده شد (بردسی و همکاران 2002). جالب اینجاست که نشان داده شده است که اگرچه سلولهای حامل سرکوبگر تومور معیوب PTEN هنوز تحت پیری قرار می گیرند ، غیرفعال کردن p53 برای هدایت سلول ها به سمت توموریژنز کافی بود (چن و همکاران 2005). در مقابل ، فعال شدن مجدد p53 عملکردی در مدل های تومور موش منجر به القای پیری و رگرسیون تومور شد (ونتورا و همکاران 2007 ، Xue و همکاران 2007) ، نشان می دهد که پیری در واقع می تواند به عنوان یک مانع طبیعی باشد و رشد تومور را محدود کند.

با توجه به نقش پیری به عنوان سرکوبگر تومور ، روشهای درمانی طرفدار سنس به عنوان یک استراتژی درمانی بالقوه سرطان ارائه شده است (ناردلا و همکاران 2011 ، Acosta & Gil 2012). به عنوان مثال ، پیری سلولی در سلولها و همچنین در بیماران مبتلا به سرطان ریه که شیمی درمانی نئوپودو را دریافت می کنند مشاهده شده است (رابرسون و همکاران 2005). بیوپسی تومور پس از درمان کربوپلاتین/پاکلیتاکسل از بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک ، اما نه از بیماران درمان نشده ، رنگ آمیزی SA-β-gal را نشان داد. پیری نیز با رگرسیون تومور در ارتباط بود. CDC2/CDK1 تنظیم شده با بای پس پیری ، هم در مطالعات مبتنی بر سلول در شرایط آزمایشگاهی و همچنین در نمونه های بیمار همراه بود (رابرسون و همکاران 2005). از این رو مهار کننده های CDK1 به عنوان درمان ترکیبی با شیمی درمانی معمولی استفاده می شود.

سلولهای پیر از نظر متابولیکی فعال هستند و یک ترشح سلول پیری پیچیده را نشان می دهند ، ویژگی ای که از آن به عنوان فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) یاد می شود (Kuilman & Peeper 2009 ، Coppe et al. 2010). SASP از طیف گسترده ای از عوامل متشکل از سیتوکین های التهابی ، شیمیوکین ها ، متالوپروتئازها و ماتریس های خارج سلولی تشکیل شده است که می توانند ریز محیط زیست تومور را تغییر دهند. علاوه بر یک مکانیسم سرکوب کننده تومور سلولی خودکار خود ، کار از گروه های GIL و PEEPER نشان داد که اجزای SASP مانند پیری تقویت شده IL-6 و IL-8 به صورت اتوکرین (Acosta et al. 2008 ، Kuilman et al. 2008). یک مطالعه جدیدتر از آزمایشگاه گیل همچنین نشان داده است که اجزای SASP همچنین می توانند سیگنالینگ طرفدار سنس سانسور را القا کنند (Acosta et al. 2013). انتقال پاراکرین پیری از سلولهایی که تحت پیری ناشی از انکوژن به سلولهای اولیه قرار گرفته اند نشان داده شد که توسط TGF-β و اینترلوکین IL-1 واسطه می شوند. نشان داده شد که التهسم واسطه سیگنالینگ SASP است و پیوندی به ایمنی ذاتی نشان می دهد.

در حالی که فاکتورهای SASP می توانند با تقویت پیری یا القاء پیری پاراکرین ، سرکوب تومور را اعمال کنند (Acosta et al. 2008 ، 2013) ، این عوامل همچنین می توانند تومورژنز ، به ویژه از طریق خاصیت التهابی و تقویت کننده رشد آن را تقویت کنند (Coppe et al. 2008). به عنوان مثال ، نشان داده شده است که عوامل ترشح شده از فیبروبلاست های پیر می توانند تحول بدخیم سلولهای اپیتلیال پرمصرف را تقویت کنند و عروق تومور را تحریک کنند (Krtolica و همکاران 2001 ، Bavik et al. 2006). از این رو ، SASP می تواند یک ریز محیط زیست طرفدار تومورینگ را بیرون بیاورد که در آن فاکتورهای SASP اثرات تومورژنیک پاراکرین را بر روی سلولهای پرمصرف همسایه قرار می دهند. مطالعات توصیف این عملکرد غیر سلولهای خودرونی شامل انتقال و تهاجم اپیتلیال مزانشیمی ، عروق تومور ، نظارت ایمنی و مورفولوژی بافت غیر طبیعی ، واسطه سیتوکین های التهابی IL-6 و IL-8 ، متالوپروتاز MMP3 و VEGF (Parrinello et al. 2005 ، Coppe et al. 2006 ، 2008 ، Kuilman et al. 2008 ، Davalos et al. 2010).

تاکنون چند نمونه از تأثیر بیولوژیکی پیری و SASP در تومورژنز را مورد بحث قرار داده ایم. در زمینه این بررسی ، ما به چند مطالعه نگاه می کنیم که پیوندهای بین پاسخ Paclitaxel و پیری در شرایط آزمایشگاهی را بررسی کرده اند. پیری سلولی ناشی از حذفی MAD2 در مقاومت Paclitaxel نقش دارد (Prencipe et al. 2009). در اینجا ، سلولهای با کاهش MAD2 کاهش یافته اند که تحت پیری میتوزی مرتبط با سنبله و سیتوکین های ترشح شده IL-6 و IL-8 قرار گرفتند. این فنوتیپ پیری با درمان Paclitaxel تقویت شد. سنجش زنده ماندن سلول از سلولهای با MAD2 به خطر افتاده تحت درمان با paclitaxel افزایش بقای سلول را در مقایسه با کنترل نشان داد ، نشان می دهد که سلولهای پیر می توانند از مرگ سلولی ناشی از Paclitaxel جلوگیری کنند (Prencipe و همکاران 2009). به طور مشابه ، رده های سلولی سرطان معده MAD2 یا BUBR1 تخلیه شده نیز پیری سلولی پیشرفته را به دنبال درمان Paclitaxel نشان دادند (Bargiela-iparraguirre و همکاران 2014). کارهایی که در آزمایشگاه ما انجام شده است (B چنگ و K Crasta ، مشاهدات منتشر نشده) بر سلولهای مستعد لغزنده میتوزی که به دنبال درمان با نوکودازول و پاکلیتاکسل وارد پیری شدند ، متمرکز شد. این بینش در مورد مقاومت اکتسابی به دنبال لغزش میتوزیک ارائه داده است (شکل 2). ما دریافتیم که سلولهای پیری ناشی از سلیقه میتوزی SASP را هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن ایجاد می کنند. فاکتورهای SASP پس از لغزش ، به ویژه سیتوکین های ضد التهابی ، اثرات طرفدار تومورینگ را بر روی سلولهای همسایه اعطا می کنند ، احتمالاً توضیحی برای مکانیسم مقاومت به داروهای ضد میکروروتوبول ارائه می دهند. در حال حاضر کار برای روشن شدن مکانیسم های اساسی در حال انجام است.

فارکس حرفه ای...

ما را در سایت فارکس حرفه ای دنبال می کنید

برچسب : نویسنده : مرتضی احباب بازدید : 58 تاريخ : دوشنبه 29 اسفند 1401 ساعت: 21:43

عواقب لغزش میتوزی برای داروهای ضد میکروتوبول درمانی

آخرین مطالب

امکانات وب