استراتژی شیمی درمانی تومور مبتنی بر نظریه کنترل ضربه

شیمی درمانی روشی گسترده برای درمان تومور است. یک پزشک پزشکی معمولاً با توجه به راهنماهای پزشکی تجربی ، به طور دوره ای بیماران را با مقدار دارویی معالجه می کند. از دیدگاه سایبرنتیک ، این روش یک سیستم کنترل تکانه است ، که در آن میزان و فرکانس داروی مورد استفاده با استفاده از تئوری کنترل ضربه می تواند به صورت تحلیلی تعیین شود. در این مقاله ، پایداری یک درمان شیمی درمانی یک تومور با استفاده از تئوری کنترل ضربه ، مورد تجزیه و تحلیل قرار می گیرد. شرایط پایدار در سطح جهانی برای تجویز یک ماده شیمی درمانی نوسان دوره ای دوره ای حاصل می شود. ماندگاری محلول فرآیند درمان با استفاده از عملکرد Lyapunov و قضیه مقایسه تأیید می شود. سرانجام ، ما مقادیر استحكام و فاصله زمانی را كه از ماده شیمی درمانی استفاده می شود ، به گونه ای كه شیمی درمانی پیشنهادی پیشنهادی می تواند سلولهای تومور را از بین ببرد و سلولهای ایمنی را حفظ كند ، فراهم می كنیم. نتایج ارائه شده در مقاله یک فرمول تحلیلی برای راهنمایی پزشکان پزشکی برای انتخاب حداقل مقدار نظری دارو برای درمان سرطان و جلوگیری از آسیب رساندن به بیماران به دلیل درمان بیش از حد ارائه می دهد.

این مقاله بخشی از موضوع مضمون "افق فیزیک سایبرنتیک" است.

1. معرفی

در یک فرد سالم ، یک سلول بدن تازه تولید شده جایگزین یک آسیب دیده یا مرده به روشی منظم و پایدار می شود. سلولهای سرطانی با ضرب خود به روشی کنترل نشده ، حمله به فضا و خواستار مواد مغذی سلولهای طبیعی ، این ترتیب متعادل را می شکنند. نتیجه مرگ سلولهای طبیعی است. براساس آژانس بین المللی تحقیقات سرطان ، در سال 2008 12. 7 میلیون مورد جدید سرطان وجود داشته است. پیش بینی می شود که تا سال 2030 21. 4 میلیون مورد سرطان و 13. 5 میلیون نفر کشته شود [1]. سرطان به عنوان قاتل شماره یک در جهان قرار دارد ، بنابراین کشف تکنیک های درمانی مؤثر به منظور کاهش میزان مرگ و میر ناشی از سرطان از اهمیت زیادی برخوردار است. جای تعجب نیست که درمان سرطان در دنیای علمی مورد توجه زیادی قرار می گیرد [2،3].

برای بیشتر انواع سرطان ها ، مانند سرطان کوریونی و تومور ناهمگن ، طیف گسترده ای از داروهای شیمی درمانی در دسترس است [4]. اخیراً ، علاقه زیادی به درک ، نه تنها از دیدگاه آزمایشی پزشکی ، بلکه از دیدگاه نظری ، اثرات شیمی درمانی بر روی سلول ها نیز وجود داشته است [5-7]. موضوعات اساسی شامل تعیین میزان داروی مورد استفاده هر بار و فاصله زمانی بین هر مصرف دارو است. از دیدگاه سایبرنتیک ، تعامل سیستم تومور و ایمن با شیمی درمانی دوره ای دوره ای می تواند به عنوان یک روش کنترل Impulse (یا سیستم) در نظر گرفته شود ، بنابراین باید با استفاده از تئوری کنترل ضربه ای مورد بررسی قرار گیرد و با استفاده از یک استراتژی سایبرنتیک درمان شود.

سیستم ایمنی بدن نقش مهمی در شناسایی و از بین بردن تومورها دارد. به این نظارت ایمنی گفته می شود. دفاع بدن ما در برابر بیماری ناشی از ویروس ، باکتری ها یا تومور تخریب سلولهای آلوده یا تومورها توسط سلولهای لنفوسیت T سمیت سمی فعال (CTL) است که به آن لنفوسیت های شکارچی نیز گفته می شود. CTL [8] می تواند سلول ها را از بین ببرد یا مرگ سلول برنامه ریزی شده را ایجاد کند. فرایند فعال سازی بیولوژیکی هنگامی که CTL تکانه های تولید شده توسط سلول های T-Helper را دریافت می کند ، به طور مؤثر اتفاق می افتد. محرک ها از طریق انتشار سیتوکین ها اتفاق می افتد. این فرآیند شامل تأخیر زمانی برای تبدیل لنفوسیت های استراحت T به CTL است. حضور تأخیر زمان باعث می شود تجزیه و تحلیل پایداری در مدل تعامل تومور و ایمنی پیچیده شود. بورخس و همکاران.[9] یک مدل رشد تومور را با تأخیر در زمان پیشنهاد داد. نویسندگان در مورد درمان سرطان هنگامی که درمان شیمی درمانی Impulse در نظر گرفته شد ، بررسی کردند. این مدل یک سیستم غیر خودمختار تأخیر زمانی است ، ماهیت غیر خودمختار که توسط درمان Impulse ارائه می شود. کنترل ضربه (درمان) یک سیستم دینامیکی با تأخیر مشکل بیشتری را برای طراحی استراتژی سایبرنتیک و تجزیه و تحلیل پایداری سیستم کنترل شده ایجاد می کند.

در این مقاله ، مدل بورخس و همکاران.[9] با درمان شیمی درمانی تکانشی به عنوان یک متغیر دینامیکی گسترش می یابد. سیستم گسترده به یک سیستم دیفرانسیل تأخیر در ابعاد بالاتر از معادلات مربوط به تعامل تومور و ایمنی و درمان شیمی درمانی تبدیل می شود. در مرحله اول ، پس از تعریف برخی از نمادهای اساسی در §2 و مدل سیستم کنترل Impulse در §3 تدوین شده است ، ثبات حالت پایدار (یک راه حل دوره ای) از سیستم گسترده در §4 مورد مطالعه قرار می گیرد ، که این شرایط را برای زمان چه زمانی نشان می دهدشیمی درمانی همه سلول ها را از بین می برد. ثانیا ، حل سیستم مورد مطالعه با استفاده از عملکرد Lyapunov و قضیه مقایسه در §5 محدود می شود. و راه حل دوره ای تأیید می شود که به معنای ماندگاری (تعریف) ماندگاری در §6 ، که توسط یک قضیه مشتق شده (فرمول) تضمین می شود ، پایدار است. سرانجام ، یک استراتژی شیمی درمانی که توسط شبیه سازی های ما پشتیبانی می شود ، صحت فرمول در §7 را نشان می دهد. در نتیجه ، ما یک استراتژی ارائه می دهیم تا بگوییم چه پارامترهای شیمی درمانی تکانشی می توانند سلولهای تومور را از بین ببرند و ماندگاری سلولهای ایمنی را حفظ کنند ، یعنی آنها کاملاً از بین نمی روند. بنابراین ، این مطالعه اطلاعات مفیدی را برای شیمی درمانی عملی ارائه می دهد.

2. نمادها و تعاریف

در این بخش تعاریف ارائه می دهیم.

تعریف 2. 1 (عملکرد مداوم Piecewise R-سفارش [10]).

اجازه دهید PC (D ، F) یک نقشه برداری عملکرد مداوم Piecewise D را بر روی F نشان دهد ، جایی که D ⊂ R ، F ⊂ R. ما می بینیم که ϕ ∈ PC (d ، f) ، t ∈ D ، برآورده می کند که یک عملکرد مداوم برای t ≠ t است_k، و آن ϕ ناپیوسته است و برای t = t پیوسته باقی مانده است_k= Kt ، جایی که T دوره Impulse است ، به عنوان. یک تابع مداوم R-order ، PC R (D ، F) ، یک عملکرد متفاوت از ϕ را نشان می دهد ، که ϕ ∈ PC (D ، F) و D R ϕ /D T R ∈ PC (D ، F) ، R ∈ N را برآورده می کند. جایی که R واقعی است و n یک عدد صحیح است.

تعریف 2. 2 (مشتق بالا سمت راست).

برای یک سیستم m-dimental و یک عملکرد مثبت v: r₊× r m₊→ R₊، جایی که x = (x₁، ایکس₂،…، ایکس_مگس). مشتق سمت راست بالا V (t ، x) با توجه به سیستم به عنوان تعریف شده است

تعریف 2. 3 (محدودیت).

فرض کنید ϕ (t) = x (t ، t₀، x (t₀)) راه حل یک سیستم دینامیکی با x است (t₀) = x₀; if, for any positive real B >0 و زمان اولیه t₀, there exists γ >0 ، به گونه ای که |X (T ، T₀، x (t₀)) | ≤ B برای t ≥ γ + t₀، سپس راه حل در نهایت محدود است.

تعریف 2. 4 (راه حل مثبت).

تو را فرض کن₁(T) ، تو₂(T) ، ... ، تو_مگس(t) راه حل یک سیستم m بعدی u است. اگر شما_من( t )>0 ، i = 1،2 ،… ، m ، سپس (تو₁(T) ، تو₂(T) ، ... تو_مگس(t)) به عنوان یک راه حل مثبت سیستم U تعریف شده است.

تعریف 2. 5 (ماندگاری [11]).

اگر ثابت وجود داشته باشد ς و M به گونه ای که راه حل یک سیستم باشد ، تو_من(t) ، رضایت می بخشد ، سپس سیستم ماندگاری است ، un در نهایت محدود و پایین است و m در نهایت حد بالایی است.

3. مدل رشد تومور با شیمی درمانی ضربه ای

یک مدل ریاضی که رشد تومور را تحت درمان با شیمی درمانی توصیف می کند ، اخیراً ارائه شده است [9]. این مدل بر اساس سیستم شکارچ ی-پری است [12]. لنفوسیت T درنده است ، در حالی که سلول تومور طعمه ای است که مورد حمله قرار می گیرد. شکارچیان می توانند در یک شکار یا حالت استراحت باشند. سلولهای استراحت سلول های توموری را از بین نمی برند ، اما می توانند پس از فعال سازی شکارچی شوند. ماده شیمی درمانی به عنوان القاء فعال سازی درمان می شود. عامل شیمی درمانی به عنوان یک شکارچی در هر دو سلول سرطانی و لنفوسیتی عمل می کند. مدل توسط توصیف شده است

در جایی که C ، H و R تعداد سلولهای سرطانی ، شکار و استراحت به ترتیب ، T زمان و z غلظت ماده شیمی درمانی است. مقادیر q₁، q₂، α₁، α₂، k₁، k₂، پ₁، پ₂، پ₃، آ₁، آ₂، آ₃، g₁، g₂، g₃، د₁، β₁، ξ در جدول 1 نشان داده شده است. ما میزان تزریق شیمی درمانی را نشان می دهیم. τ تأخیر زمانی تبدیل از سلولهای استراحت به سلول های شکار است. برای ایجاد تمایز مشخص بین پارامترها و متغیرها ، c = x را تعریف می کنیم₁، h = x₂، r = x₃، z = x₄بشرسپس ، مدل رشد گسترده تومور با شیمی درمانی تکانشی به عنوان یک متغیر دینامیکی توسط شرح داده شده است

جایی که Δ x_من(t) = x_من(NT +) - x_من(nt -) (i = 1،2،3،4) ، t دوره ضربه و n = 1،2،3 است ،… یک عدد صحیح مثبت است. این مدل به این معنی است که در T = NT ، یک درمان دارویی Impulse با دامنه δ اعمال می شود.

جدول 1. پارامترهای بدون بعد.

با استفاده از تکنیک ها برای محاسبه تعادل در سیستم های تأخیر زمانی [13] ، اولین فرمول معادله (3. 2) دارای یک نقطه تعادل است که توسط (0 ، 0 ، 0 ، 0) به عنوان t ≠ nt داده شده است. از ماتریس ژاکوبیان سیستم (3. 2) که در نقطه تعادل (0 ، 0 ، 0 ، 0) ارزیابی شده است ، ما داریم

دلالت بر اینکه دو مقادیر ویژه ماتریس ژاکوبیان دارای بخش واقعی مثبت هستند. بنابراین ، نقطه تعادل (0 ، 0 ، 0 ، 0) ناپایدار است.

4- پایداری محلول های تناوبی عامل شیمی درمانی

در این بخش ، ثبات راه حل های دوره ای [14] سیستم (3. 2) را بررسی می کنیم ، وقتی x₁= 0 ، x₂= 0 ، x₃= 0. علاقه ما این است که نشان دهیم که آشفتگی ضربه ای یک راه حل دوره ای در متغیر شیمی درمانی x ایجاد می کند₄(T). برای چنین موردی ، سیستم (3. 2) توسط معادلات زیر شرح داده شده است:

Lemma 4. 1 [15]

سیستم (4. 1) یک راه حل دوره ای مثبت دارد ، یعنی برای هر راه حل x₄(T) با شرایط اولیه x₄(0 + )>0 ، به عنوان ، کجا.

اثبات

ادغام اولین فرمول معادله (4. 1) در (NT ، (n +1) t] بازده