الگوهای ریسک مخالف برای اوتیسم و اسکیزوفرنی با تنوع طبیعی در اندازه تولد همراه است: پشتیبانی فنوتیپی برای اثرات دوز ژن به قطر فرض شده

آدرس فعلی: زیست شناسی سیستم های پزشکی ، گروه آسیب شناسی ، دانشگاه ملبورن ، ملبورن ، ویکتوریا ، استرالیا.

داده های مرتبط

داده های این مطالعه توسط مقامات دولتی مطابق با قانون دانمارک در مورد پردازش داده های شخصی تنظیم شده است (قانون شماره 429 از 31 مه 2000). داده ها طبق شرایط قرارداد در آمار دانمارک (www.dst. dk) واریز شده اند و نمی توانند سرورها را در آمار دانمارک بگذارند. دسترسی به داده های مورد استفاده در این مطالعه می تواند از طریق وابستگی به مرکز تکامل اجتماعی ، دانشگاه کپنهاگ ، در صورت تصویب آمار دانمارک ، به سایر محققان اعطا شود. برای کسب اطلاعات بیشتر با استاد Jacobus J Boomsma ، مرکز تکامل اجتماعی (kd. uk. oib@amsmoobjj) و رئیس بخش خدمات تحقیقاتی ، ایوان Thaulow (kd. tsd@hti) ، آمار دانمارک تماس بگیرید.

خلاصه

ویژگی های فنوتیپی و رفتاری مخالف همراه با تغییر تعداد کپی و اختلال در ژن های چاپ نشده با اثرات والدین از منشور منجر به این فرضیه شده است که اوتیسم و اسکیزوفرنی فاکتورهای خطر مولکولی و مکانیسم های بیماری زا را به اشتراک می گذارند ، اما یک مقایسه مستقیم فنوتیپی در مورد چگونگی خطرات کووی آنهاتلاش نشده استدر اینجا ، ما از داده های رجیستری سلامت جمع آوری شده در حدود 5 میلیون نفر از ساکنان دانمارک بین سالهای 1978 و 2009 برای تشخیص خطرات مخالف اوتیسم و اسکیزوفرنی بسته به تنوع طبیعی (میانگین 1 ± S. D.) در اندازه تولد تنظیم شده استفاده می کنیم ، که ما به عنوان یک پروکسی برای ژن دیامتری استفاده می کنیمتغییر دوز در رحم. نوزادان متوسط متوسط (وزن ، 3691-4090 گرم ؛ طول ، 52. 8-54. 3 سانتی متر) خطر قابل توجهی بالاتر برای طیف اوتیسم (AS) و خطر قابل توجهی برای اختلالات طیف اسکیزوفرنی (SS) به طور قابل توجهی پایین تر داشتند. در مقابل ، نوزادان زیر متوسط (2891-3290 گرم ؛ 49. 7-51. 2 سانتی متر) خطر قابل توجهی برای AS و خطر قابل توجهی بالاتر برای اختلالات SS داشتند. این اولین مطالعه به طور مستقیم با مقایسه اوتیسم و خطرات اسکیزوفرنی در همان جمعیت است و اولین پشتیبانی تجربی در مقیاس بزرگ را برای این فرضیه فراهم می کند که اثرات دوز ژن به قطر به این اختلالات کمک می کند. فقط تئوری خویشاوندی در مورد چاپ ژنومی الگوهای ریسک متضاد را که ما کشف کردیم پیش بینی می کند ، و نشان می دهد که تحقیقات مولکولی در مورد خطر بیماری روانی از در نظر گرفتن نظریه تکاملی سود می برد.

1. معرفی

اوتیسم و اسکیزوفرنی اختلالات پیچیده ای هستند که توضیح آنها با عوامل خطر فعلی شناسایی شده دشوار است، که شامل تأثیرات ژنتیکی، رشدی و محیطی است (برای بررسی های اخیر، [1-4] را ببینید). برآوردهای وراثت پذیری مؤلفه خانوادگی را بین 50 تا 80 درصد برای اوتیسم و اسکیزوفرنی قرار می دهد [5-8]، اما تنها بخشی از گونه های ژنتیکی کمک کننده شناسایی شده است [9-11]، و چنین تخمین هایی اغلب متورم هستند [12]. کار اخیر برای کشف اهمیت بالقوه ژن های حک شده با تأثیرات والد منشأ بر اوتیسم، اسکیزوفرنی و سایر اختلالات عصبی روانی آغاز شده است [13-15]. در سال 2008، بدکاک و کرسپی [16،17] فرض کردند که اوتیسم و اسکیزوفرنی متضادهای قطری هستند که با طیفی از اختلالات کمتر شدید و شناخت طبیعی به هم می پیوندند (شکل 1).

نظریه حک شده مغز اوتیسم و اسکیزوفرنی. این نظریه پیشنهاد می کند که اوتیسم و اسکیزوفرنی متضادهای قطری هستند که توسط شناخت طبیعی (ذهن گرایی) متعادل می شوند، که تا حدی ناشی از عدم تعادل کوچک تا بزرگ در گستره ژنوم در ژن های حک شده یا CNV ها هستند که بر رشد عصبی تأثیر دارند. انحرافات می توانند از نظر مادری یا پدری تعصب داشته باشند (برای بحث بیشتر در مورد این اثرات به Ubeda & Gardner [18،19] مراجعه کنید)، با انحرافات کوچکتر که بر صفات نیاز به منابع مانند وزن هنگام تولد یا رفتار شیردهی در فرزندان تأثیر می گذارد، در حالی که انحرافات بزرگتر منجر به اسکیزوفرنی می شود. یا اوتیسم، به ترتیب (نگاه کنید به [16،17]). سایر عوامل علّی (ژن ها و محیط بدون نقش) نیز در خطر ابتلا به این اختلالات نقش دارند.

چاپ ژنومی ، همچنین به عنوان چاپگر اصلی و منزل شناخته می شود ، به طور معمول شامل بیان تنها یک کپی از یک ژن ارثی دو والد است زیرا برای بیان یک والدین برچسب گذاری شده و توسط والدین دیگر در طول رشد اولیه سکوت می شود [18-2112]. مکانیسم های ژنتیکی برای دستیابی به بیان والدین از منزل عبارتند از: حذف ، از دست دادن اثر و به دست آوردن دو به جای یک کپی از یکی از والدین (دیسومی یکپارچه) [18،19]. به عنوان مثال ، فاکتور رشد مانند انسولین (IGF2) یک ژن پستانداران با اثرات دوز ژن به قطر است. در صورت آشفتگی ، IGF2 می تواند نتایج متضاد در رشد جنین ، اندازه تولد و سندرم های رفتاری متعاقب آن را ایجاد کند [22،23] زیرا نسخه مادر به طور معمول خاموش است و نسخه پدری بیان شده است. هنگامی که هر دو نسخه بیان شده است (تعصب پدری) ، نتیجه این است که وزن تولد تا 50 ٪ بالاتر از حد طبیعی (با سایر نقایص رشد بیش از حد) و اختلال رفتاری سندرم Beckwit h-Wiedema (BWS) [24] ؛هنگامی که هر دو نسخه خاموش می شوند (تعصب مادر) ، نتیجه این است که سندرم نقره ا ی-روسل اختلال رشد (SRS) است [25].

Badcock و Crespi [16،17] پیشنهاد کردند که انحرافات کوچکتر در بیان ژن با تأثیرات دوز ژن با مغرضانه پدرانه منجر به فرزندان بزرگتر و از نظر رفتاری می شود ، در حالی که انحرافات بزرگتر باید خطر ابتلا به اوتیسم را افزایش دهد. برعکس ، انحرافات کوچکتر در بیان ژن با اثرات دوز ژن مغرضانه مادری باید منجر به كودكان كوچكتر و از نظر رفتاری كمتر خواستار شود ، در حالی كه انحرافات بزرگتر باید خطر اسکیزوفرنی را افزایش دهد [16،17]. مطالعات متعددی از این ایده پشتیبانی می کند ، از جمله نتایج متضاد فنوتیپی و رفتاری مرتبط با انحراف در انواع کپی ژنومی (CNV) [26] ، تغییرات بیان ژن [16،27] ، و مدل های ماوس تراریخته و حذفی [28]بشرشواهدی از تفاوتهای دوز ژن والدین از منشاء شدید و پاتولوژیک نیز با فرضیه Badcock و Crespi سازگار است [16،17]: بیان IGF2 در افراد مبتلا به اوتیسم بیشتر است [29] ، و افراد مبتلا به BWS خطر بیشتری دارنداوتیسم [30]. سندرم آنجلمن (ANS) و سندرم پرادر-ویل (PWS) ، ناشی از بیان در مقابل نقص خاموش شدن ژنهای دستخنده بر روی قطعه کروموزوم 15 ، همچنین اغلب با اشکال شدید اوتیسم و اسکیزوفرنی همراه هستند ، به ترتیب [31].

فرضیه Badcock و Crespi بر اساس تئوری چاپ ژنومی ساخته شده توسط هایگ [21،32-34] به عنوان گسترش تئوری تناسب اندام فراگیر همیلتون ساخته شده است [35،36]. Ubeda & Gardner [18،19] بعداً این تئوری را گسترش داد ، با تأکید بر اینکه اثرات فنوتیپی در مورد چاپ نه تنها برای تخصیص منابع مادر در دوران بارداری و تأمین نوزادان اعمال می شود ، بلکه می توان انتظار داشت که بر سلامت روانی بزرگسالانی که زندگی آنها در رحم است تأثیر بگذارد. و نوزادی تحت تأثیر عدم تعادل قرار گرفت.

ما از ثبت های بهداشتی در سطح جمعیت دانمارک استفاده کردیم ، که شامل سه دهه داده برای تقریباً 5 میلیون تبعه و ساکنان است ، تا آزمایش کنیم که آیا اوتیسم و اسکیزوفرنی به صورت قطبی با پروکسی های فنوتیپی اثرات دوز ژن به قطر در رحم که بر اندازه تولد تأثیر می گذارد ، همراه هستند. ما خطرات متضاد برای اوتیسم و اسکیزوفرنی را به عنوان تابعی از تغییر اندازه تولد آزمایش کردیم ، که خود نشان داده شده است که با انحراف اساسی در اثرات دوز ژن به قطر ارتباط دارد (برای جزئیات بیشتر به مواد مکمل الکترونیکی ، مواد و روشها مراجعه کنید). در حالی که مطالعات اپیدمیولوژیک در مقیاس کوچکتر ، ارتباط بین اندازه تولد و خطر ابتلا به اوتیسم [37،38] یا اختلالات اسکیزوفرنی [39-41] را مورد بررسی قرار داده است ، هیچکدام در یک مطالعه واحد از یک مطالعه واحد ، سعی در آزمایش اوتیسم دیامتری و اسکیزوفرنی ندارند. جمعیتهیچکدام از مطالعات قبلی سعی در حذف اثرات عصبی پاتولوژیک مرتبط با متولد شدن بسیار کوچک یا بزرگ ندارند ، که ممکن است ارتباطات استنباطی بین نشانگرهای فنوتیپی دوزهای مختل شده قبل از تولد و اختلالات روانپزشکی بعدی را مخدوش کند.

برای آزمایش نظریه Badcock و Crespi مبنی بر اینکه اوتیسم و اسکیزوفرنی به صورت قطعی در ارتباط هستند ، ما چهار سؤال پرسیدیم: (1) آیا الگوی متضادی از خطر بین اوتیسم و اسکیزوفرنی در 1 ± S. D وجود دارد. از میانگین اندازه تولد (برای جلوگیری از سردرگمی اثرات پاتولوژیک در افراط و تفریط)؟یعنی ، آیا وزن/طول متوسط بالاتر از تولد باعث افزایش خطر ابتلا به اوتیسم (اما نه اسکیزوفرنی) می شود ، و آیا وزن/طول تولد زیر متوسط پیش بینی افزایش اسکیزوفرنی (اما نه اوتیسم) را پیش بینی می کند؟(2) اگر این الگوی خطر قطر وجود داشته باشد ، آیا به عنوان متوسط اندازه تولد فراتر از 1 S. D. افزایش می یابد ، همانطور که انتظار می رود اگر این اختلالات توسط طیف اثرات دوز ژن با قطر کوچک و بزرگ مرتبط باشند؟(3) آیا این الگوهای در محدوده اختلالات اوتیسم در مقابل اسکیزوفرنی پشتیبانی می شوند؟(4) آیا سایر عوامل خطر شناخته شده بر محور فرضیه بین اوتیسم و اسکیزوفرنی تأثیر می گذارد؟

2. مواد و روشها

برای پاسخ به سؤالات (1) و (2) ، ما بر مقایسه الگوهای خطر بین طیف اوتیسم (AS) و اختلالات طیف اسکیزوفرنی (SS) بر اساس انحراف از متوسط وزن و طول تولد متمرکز شدیم. سایر اختلالات اوتیسم ، اسکیزوفرنی و مرتبط با آن عمدتاً برای پاسخ به سؤال (3) گنجانده شده است. ما از رگرسیون کاکس (خطرات متناسب) برای مدل سازی خطر اوتیسم و اسکیزوفرنی به عنوان تابعی از وزن و طول تولد استفاده کردیم. متغیرهای متغیر برای کنترل اثرات شناخته شده خانوادگی و محیطی بر این اختلالات نیز برای پاسخ به سؤال (4) استفاده شد.

(الف) جمعیت مطالعه

ما بین ژانویه 1978 و ژانویه 2009 در بانک اطلاعاتی باروری دانمارک ، که شامل شناسایی والدین و سایر اطلاعات مربوط به تولد است ، همه تولد های زنده Singleton (N = 1 787 447) را بین ژانویه 1978 و ژانویه 2009 شناسایی کردیم. ما از شماره های شناسایی شخصی منحصر به فرد (شناسایی شده از شماره های ثبت نام شخص مرکزی) برای پیوند دادن اطلاعات در مورد افراد بین ثبت های مختلف به تکمیل نزدیک ، از جمله ثبت ملی بیمار دانمارک استفاده کردیم (که از سال 1977 داده های سراسر کشور را در مورد همه پذیرش در هر بیمارستان دانمارکی در اختیار دارد)، ثبت مرکزی روانپزشکی دانمارک (با تشخیص ثبت شده برای کلیه پذیرش های بستری روانپزشکی از سال 1969) ، سیستم ثبت نام مدنی دانمارک و علت ثبت مرگ دانمارک (که حاوی سوابق تغییر در وضعیت حیاتی ، تاریخ مرگ ، مهاجرت و وضعیت اقتصادی اقتصادی است)بشراز 1 787 447 تولد Singleton ، 29 677 (1. 6 ٪) به دلیل داده های از دست رفته و حذف خارج از کشور حذف شدند (برای اطمینان از نرمال بودن) ، کاهش اندازه نمونه به 1 757 770. از این موارد ، 95 345 (5. 42 ٪)یک اختلال اوتیسم یا اسکیزوفرنی (یا مرتبط) (به ویژگی های نمونه مطالعه ، مواد مکمل الکترونیکی ، جدول S1 مراجعه کنید).

(ب) اندازه تولد به عنوان یک نشانگر فنوتیپی از تغییر دوز ژن در رحم

ما فرض کردیم که تغییر در سطح عادی جمعیت در اندازه تولد باید (پس از حساب کردن سایر عوامل مؤثر بر اندازه تولد) حاوی یک سیگنال قابل تشخیص از انحراف اساسی از تغییر متوسط دوز ژن در رحم باشد. این فرض مبتنی بر اثرات نشان داده شده ژنهای ناسازگار در اندازه تولد و رفتار پس از زایمان متعاقب آن است (برای جزئیات بیشتر به مواد ، مواد و روش های مکمل الکترونیکی مراجعه کنید). ما با بررسی تنوع در اندازه تولد برای افراد مبتلا به BWS ، SRS ، PWS و ANS ، اعتبار این فرض را در جمعیت دانمارکی بررسی کردیم (شکل 2). این نشان داد که اندازه های زایمان تعدیل شده بسته به اینکه آیا اختلال چاپی از نظر مادری یا پدرانه مغرضانه است ، به شدت متفاوت است ، به شدت برای BWS ، SRS و PWS و کمتر برای ANS. این تأیید می کند که تغییر در سطح جمعیت در اندازه تولد پتانسیل جذب اختلال در ژنهای چاپ شده و تغییر تعداد کپی را دارد و از استفاده از اندازه تولد به عنوان یک نشانگر فنوتیپی هنگام بررسی اینکه آیا اوتیسم و اسکیزوفرنی ممکن است با ژن دوز دوز با دو قطر مرتبط باشد ، پشتیبانی می کند. انحراف در رحم.

وزن هنگام تولد (A) و طول تولد (B) به عنوان تابعی از طول حاملگی برای افراد دانمارکی با (نقاط رنگی) یا بدون (نقاط خاکستری) چهار اختلال ژن شناخته شده شناخته شده (BWS ، سندرم Beckwit h-Wiedema ؛ SRS ، سندرم نقره ا ی-روسل؛ ANS ، سندرم آنجلمن ؛ PWS ، سندرم پراد ر-ویل). افراد مبتلا به BWS (18 نفر = N ، بیان بیش از حد پدری IGF2 ، کروموزوم 11) وزن تولد به طور قابل توجهی بالاتر داشتند (T = 9. 35 ، P< 0.001) and length ( t = 6.50, p < 0.001) than did those with SRS ( n = 23, mateally biased under-expression of IGF2). Individuals with ANS ( n = 29, pateally biased inactivation of certain genes on the mateally inherited chromosome 15) had significantly higher birth weight ( t = 3.79, p < 0.001) and length ( t = 1.69, p = 0.046) than did individuals with PWS ( n = 68, mateally biased through loss of certain pateally inherited genes on chromosome 15). To remove the effect of gestation length on birth weight and length prior to ruing t -tests, residuals were taken from a generalized additive model (red line in plots).

ج) از بین بردن اثرات مخدوش از اندازه تولد

ما با گرفتن باقیمانده از مدلهای افزودنی عمومی این صفات در برابر طول حاملگی ، تأثیر طول حاملگی را بر وزن و طول تولد حذف کردیم (شکل 2) با میانگین جهانی اضافه شده برای تبدیل هر باقیمانده به متریک اصلی خود. هر دو ویژگی سپس به هفت گروه طبقه بندی شده (از جمله یک گروه مرجع متوسط) شکسته شدند ، که هر یک به عنوان باینری کدگذاری شده بودند ، که نشان می دهد آیا وزن یا طول تولد در زیر (گروه های 1 تا 3) یا بالاتر (گروه های 4 تا 6) میانگین (شکل 3) کاهش یافته است (شکل 3)؛ مواد مکمل الکترونیکی ، جدول S1): گروه 1 (1850-2490 گرم یا 45-48. 0 سانتی متر). گروه 2 (2491-22890 گرم یا 48. 1-49. 6 سانتی متر) ؛گروه 3 (2891-3290 گرم یا 49. 7-51. 2 سانتی متر) ؛گروه مرکزی (3291-3690 گرم یا 51. 3-52. 7 سانتی متر) ؛گروه 4 (3691-4090 گرم یا 52. 8-54. 3 سانتی متر) ؛گروه 5 (4091-4490 گرم یا 54. 4-55. 9 سانتی متر) ؛گروه 6 (4491-5400 گرم یا 56. 0-59 سانتی متر). این گروه بندی طبقه بندی برای مقایسه آماری در حدود 1 ± S. D. از میانگین (تقریب با محدودیت های بیرونی گروه های 3 و 4) برای آزمایش حضور/عدم وجود الگوهای خطر قطر بین AS و SS و در عین حال جلوگیری از اثرات مخدوش احتمالی مرتبط با اندازه های زایمان شدید [42،43]. همچنین این امکان را برای مقایسه آماری گروههای اندازه تولد بین میانگین و لبه های توزیع فراهم می کند تا برای افزایش تجمعی در خطر مربوط به انحراف دوز ژن کوچکتر و کمرنگ تر آزمایش شود.

خطر اختلالات AS و SS با وزن هنگام تولد (A) و طول تولد (B). نقاط خطرات نسبی (RR) به دست آمده از رگرسیون COX برای هر اختلال را نشان می دهند (برای نسبت های خطر مربوطه ، فواصل اطمینان و مقادیر P) به مواد مکمل الکترونیکی ، جدول S4 مراجعه کنید). خطر سایر اختلالات مربوط به AS و SS نیز نشان داده شده است. میله های هیستوگرام خاکستری اکثر داده های تولد را در حدود 1 ± S. D. نشان می دهد. از میانگین ، شامل گروه های 3 (2891-3290 گرم یا 49. 7-51. 2 سانتی متر) ، مرکزی (3291-3690 گرم یا 51. 3-52. 7 سانتی متر) و 4 (3691-4090 گرم یا 52. 8-54. 3 سانتی متر). نوزادان کوچکتر فراتر از 1 S. D. شامل گروه های 1 (1850-2490 گرم یا 45-48. 0 سانتی متر) و 2 (2491-22890 گرم یا 48. 1-49. 6 سانتی متر). نوزادان بزرگتر شامل گروه های 5 (4091-4490 گرم یا 54. 4-55. 9 سانتی متر) و 6 (4491-5400 گرم یا 56. 0-59 سانتی متر) بودند. هیستوگرام ها نشان دهنده وزن و توزیع طول هنگام تولد بر اساس فرکانس (1000 ×) در سمت راست y-axis است.

(د) تعریف گروه های اختلال اوتیسم و اسکیزوفرنی

دو گروه اصلی اختلال ما به عنوان اختلال و یک گروه اختلال گسترده SS بودند. همانطور که شامل اوتیسم (شیرخوار و غیرعادی) ، سندرم آسپرگر و اختلال رشد فراگیر در غیر این صورت مشخص نشده است. SS شامل اسکیزوفرنی ، اختلال دو قطبی و افسردگی عمده است (به کدهای و ساختار ICD ، مواد مکمل الکترونیکی ، جدول S2 و شکل S1 مراجعه کنید). هر دو طیف قبلاً شرح داده شده اند [44،45] ، دارای مکان ریسک ژنتیکی [46] هستند ، و به طور خاص برای آزمایش سؤالات (1) و (2) انتخاب شده اند زیرا در حالی که از نمونه های کوچکتر جلوگیری می کنند ، دامنه رفتارهای اوتیسم و اسکیزوفرنی را به خوبی پوشش می دهند. اندازه های مرتبط با تشخیص خاص تر.

استفاده از طیف ها به دلیل همپوشانی علل و رفتارها به طور فزاینده ای پذیرفته می شود، اما ما متوجه شدیم که تعاریف آنها همچنان مورد بحث و بازنگری قرار می گیرند [47]. بنابراین ما همچنین تحلیل های جداگانه ای انجام دادیم که از گروه های اختلال محدودتر و گسترده تر مربوط به AS و SS (مواد تکمیلی الکترونیکی، جدول S2 و شکل S1) برای پاسخ به سؤال (3) استفاده کردیم. گروه های باریک تر مشتق شده از AS شامل اوتیسم نوزادی و اوتیسم نوزادی و غیر معمول بودند. گروه های باریک تر مشتق شده از SS شامل اختلال دوقطبی، افسردگی اساسی و اسکیزوفرنی بودند. گروه های گسترده تر مرتبط با AS شامل اختلالات رشد روان شناختی (چون AS و اوتیسم مشتقات این گروه گسترده تر هستند؛ مواد تکمیلی الکترونیکی، شکل S1) و اختلالات رفتاری و عاطفی با شروع در کودکی و نوجوانی بودند. این گروه برای شروع اولیه و رفتارهای خود محور انتخاب شد، که در نهایت این افراد را نسبت به مراقبان خود (معمولاً مادر) خواستار می کند و بنابراین از نظر عملکردی شبیه رفتارهای اوتیستیک مرتبط با اثرات دوز ژنی که توسط Badcock & Crespi توصیف شده است.[16،17]. گروه های گسترده تر مرتبط با SS شامل اسکیزوفرنی، به علاوه اختلالات اسکیزوتایپی و هذیانی بودند که به این دلیل انتخاب شدند که اسکیزوفرنی از این گروه گسترده تر مشتق شده است (مواد تکمیلی الکترونیکی، شکل S1). برای جزئیات اعتبار سنجی داده ها، به مواد تکمیلی الکترونیکی، مواد و روش ها مراجعه کنید.

(ه) تجزیه و تحلیل آماری و مقایسه خطرات

ما از رگرسیون COX در R در مقابل 15 برای برآورد خطرات نسبی (RRS) AS ، SS و اختلالات مرتبط در فرزندان بسته به وزن هنگام تولد یا طول گروه بندی شده در بالا استفاده کردیم. تأثیرات دیگر با افزودن آنها به عنوان متغیرهای متغیر در رگرسیون کاکس کنترل شد. آنها شامل اثرات شناخته شده خانوادگی ، شرایط از قبل موجود ، عوامل مرتبط با بارداری و تولد و اثرات محیطی و اقتصادی و اقتصادی (برای جزئیات بیشتر در مورد متغیرها ، به مواد مکمل الکترونیکی ، مواد و روش ها و جدول S3 مراجعه کنید). برای آزمایش مستقیم خطرات قطر بین اختلالات AS و SS در 1 ± S. D. از میانگین ، ما ضرایب رگرسیون COX و خطاهای استاندارد را در گروه های 3 یا 4 با آزمون T دانشجویی مقایسه کردیم (برای نمونه های وابسته ، بسته SurvComp در R). به طور خاص ، ما آزمایش کردیم که آیا خطر به طور قابل توجهی بالاتر از خطر SS برای نوزادان بزرگتر (گروه 4) و برعکس برای نوزادان کوچکتر (گروه 3) است. برای آزمایش الگوهای خطر تجمعی گسترده تر در AS یا SS ، ما از SurvComp برای مقایسه ضرایب رگرسیون COX و خطاهای استاندارد استفاده کردیم ، به طور خاص سؤال می کنیم که آیا به عنوان خطر در گروه 4 از 5 و پایین در گروه 5 از 6 پایین تر است و اینکه آیا خطر SS بوده استبه طور قابل توجهی در گروه 3 از 2 و در گروه 2 از 1 پایین تر است.

3. نتایج

(الف) طیف اوتیسم و اختلالات طیف اسکیزوفرنی

(i) الگوهای خطر نسبی در 1 ± S. D. از متوسط اندازه تولد

برای نوزادان متولد بزرگتر (گروه 4 در شکل 3) ، زیرا خطر به طور قابل توجهی بالاتر بود (6 ٪ برای وزن هنگام تولد و 18 ٪ برای طول تولد) و خطر SS به طور قابل توجهی پایین تر بود (6 ٪ برای وزن و طول در هنگام تولد) نسبت بهگروه مرکزی (شکل 3 ؛ مواد مکمل الکترونیکی ، جدول S4). خطر برای این نوزادان بالاتر از حد متوسط به طور قابل توجهی بیشتر از خطر ابتلا به اختلالات SS بود (وزن تولد ، T = 20. 03 ، P< 0.001; birth length, t = 41.6, p < 0.001). For smaller-bo babies (group 3 in figure 3 ), AS risk was significantly lower (8% for birth weight and 11% for birth length) and SS risk was significantly higher (8% for birth weight and 12% for birth length) relative to the central group ( figure 3 ). For these below-average babies, SS risk was significantly higher than AS risk (birth weight, t = 19.3, p < 0.001; birth length, t = 26.4, p < 0.001).

(ب) الگوهای خطر نسبی در تمام اندازه های تولد

با توجه به دامنه کامل اندازه تولد (گروه های 1 تا 6 در شکل 3 ؛ مواد مکمل الکترونیکی ، جدول S4) الگوی متضاد خطرات بین AS و SS برای همه گروه ها هنگام در نظر گرفتن طول تولد و برای همه گروه ها به جز گروه 1 هنگام در نظر گرفتن وزن هنگام تولد ، همچنان ادامه دارد. بشربزرگی AS خطرات به طور تجمعی در گروه های 4-5-6 (وزن ، 6-23-53 ٪ ؛ طول 18-31-56 ٪ ؛ شکل 3) افزایش یافته است ، زیرا نوزادان به طور فزاینده ای متولد می شوند ، با هر خطر به طور قابل توجهی بزرگتر از گذشتهبرای وزن (گروه 4< 5, t = 3.12, p < 0.001; group 5 < 6, t = 3.03, p = 0.001) and length (group 4 < 5, t = 2.21, p < 0.013; group 5 < 6, t = 2.71, p = 0.003). The magnitude of SS risks across groups 4 5 6 remained below average with a significant monotonic decrease with increasing birth length ( figure 3 ). Across groups 3 2 1 ( figure 3 ), the magnitude of SS risks increased as babies were bo increasingly smaller (weight, 8 21 25%; length, 12 24 34%), with all risks significantly larger than the previous for length (group 3 < 2, t = 2.94, p = 0.001; 2 < 1, t = 1.73, p = 0.041) and between one of the two group comparisons for weight (group 3 < 2, t = 3.35, p < 0.001; group 2 < 1, t = 0.59, p = 0.277).

(ب) سایر اختلالات مربوط به طیف اوتیسم و اسکیزوفرنی

در ± 1 S. D. از میانگین اندازه تولد (گروه های 3 و 4 در شکل 3 ؛ مواد مکمل الکترونیکی ، جدول S4) ، الگوهای RR برای گروه های اختلال باریک تر و گسترده تر الگوی مشابهی از خطر را برای مواردی که برای اختلالات AS و SS یافت می شود ، نشان می دهد. نوزادان بزرگتر (گروه 4) در معرض خطر بیشتر اختلالات مربوط به AS بودند (وزن تولد ، 3 از 4 ؛ طول تولد ، 4 از 4) و در معرض خطر برای 2 از 4 اختلال مربوط به SS برای هر دو اندازه تولدمتغیرهای پیش بینی کننده (شکل 3). نوزادان کوچکتر متولد شده (گروه 3) در معرض خطر همه اختلالات مربوط به SS (هر دو متغیر پیش بینی کننده ، 4 از 4) و کاهش خطر برای بیشتر اختلالات مربوط به AS (هر دو متغیر پیش بینی کننده ، 3 از 4) بودند.

با توجه به کل دامنه اندازه تولد (گروه های 1 تا 6 ؛ شکل 3) ، الگوهای RR برای گروه های اختلال باریک و گسترده تر نیز به همین ترتیب با موارد موجود برای AS و SS سازگار بودند. برای نوزادان متولد بزرگتر (گروه های 4-5-6) ، خطرات مربوط به اوتیسم نسبت به اختلالات مربوط به اسکیزوفرنی بیشتر بود ، با خطرات اوتیسم تمایل به افزایش بزرگی در هنگام میانگین (شکل 3). برای نوزادان کوچکتر متولد شده (گروه های 3-2-1) ، خطرات تمایل به اختلالات مربوط به اسکیزوفرنی نسبت به اختلالات مرتبط با اوتیسم بین گروه های 3 تا 2 بزرگتر است. گروه 1 ، نشان می دهد که فقط در نظر گرفتن کوچکترین نوزادان ، بینش فراوانی را در روندهای کلی ایجاد نمی کند که زمینه ساز اختلالات روانی در تمام اندازه های تولد است.

ج) سایر عوامل خطر

الگوهای RR مربوط به متغیرهای متغیر (شکل 4 ؛ مواد مکمل الکترونیکی ، جداول S 5-S14) نشان داد که اختلالات اوتیسم در فرزندان مرد و اختلالات اسکیزوفرنی بیشتر در فرزندان زن شیوع بیشتری دارند ، به جز دو گروه (اسکیزوفرنی ، شیزوفریسن - اسشیزیزویزیا - اسشیزیزویزیا - اسچیزوفرن ی-اختلالات توهم) که در مردان بالاتر بود. این ممکن است به دلیل تفاوت در شدت [16] و سن در تشخیص [48،49] بین جنس ها باشد ، جایی که اسکیزوفرنی اغلب در مردان (و شاید در اوایل زندگی آشکار باشد) با تأخیر در زنان ، از جمله اوج دوم ، شدیدتر است. برای زنان 45-79 ساله [49]. 30 سال پیگیری موجود برای این مطالعه (مواد مکمل الکترونیکی ، شکل S2) ممکن است زمان کافی را برای تصرف کلیه موارد این اختلالات در زنان ، به ویژه برای کسانی که به سال 2009 متولد شده اند ، اجازه نداد.

الگوهای مربوط به اختلالات اوتیسم (چپ) و اسکیزوفرنی (راست) مبتنی بر متغیرهای متغیر را به خطر می اندازد. سایه های قرمز نشان دهنده بزرگی افزایش خطر و سایه های آبی باعث کاهش خطرات می شود (برای مقادیر دقیق ، به مواد تکمیلی الکترونیکی ، جداول S 5-S14 مراجعه کنید). پانل های خالی نشان دهنده ضرایب هستند که به دلیل عدم تغییر قابل محاسبه نیستند. نقاط سفید (مرکز مربع) نشان دهنده اهمیت است (P< 0.05).

فرزندان متولد شده از پدران مسن خطرات را برای همه اختلالات افزایش داده بودند ، در حالی که خطرات 8 از 10 اختلال به طور قابل توجهی افزایش یافته است. این خطرات برای اوتیسم نسبت به اختلالات اسکیزوفرنی بزرگتر بودند. در مقابل ، افزایش سن مادر باعث کاهش خطر چهار نفر از پنج اختلال مربوط به اسکیزوفرنی و یک گروه مرتبط با اوتیسم شد ، اما خطر سه گروه مرتبط با اوتیسم را افزایش داد. در مقایسه با کودکان متولد اول ، کودکان دوم و بعد از متولد خطر نسبتاً کمتری برای اختلالات اوتیسم اما خطر بیشتری برای اختلالات اسکیزوفرنی داشتند (شکل 4).

4. بحث

(الف) الگوهای ریسک مخالف برای اوتیسم و اسکیزوفرنی موجود است

نتایج مطالعه ما به طور مداوم از فرضیه Badcock و Crespi پشتیبانی می کند [16،17] مبنی بر اینکه اوتیسم و اسکیزوفرنی مخالف افراط در یک شیب واحد از اختلالات روانی هستند. این نکته قابل توجه است ، برای نظریه تناسب اندام فراگیر که این پیش بینی ها را تولید کرده است [18،19،21،32،34-36] در ابتدا نسبت به هر برنامه کاربردی بالینی کور شده بود و در حال حاضر تنها نظریه ای است که پیش بینی الگوهای ریسک مخالف را پیش بینی می کند که مطالعه ماکشف نشدهمنطق تکاملی و نتایج ما برای اندازه های طبیعی تولد در 1 ± S. D.(که به اولین سؤالی که ما مطرح کردیم پاسخ داد) تأکید کرد که ، به معنای تکاملی ، سلامت جسمی و روانی ما همیشه در معرض خطر درگیری های خویشاوندی عمیق است که ما با بیشتر حیوانات دیگر به اشتراک می گذاریم [21،32-34،50]بشر

نتایج ما به ایده [16،17] Badcock & Crespi اعتبار می دهد که عوامل خطر مخالف حداقل تا حدی ناشی از انحراف دوز ژن به قطر ناشی از ایجاد اختلال در ژنومی یا انواع کپی کردن است. با این حال ، این پشتیبانی غیرمستقیم است. ما هنوز فاقد بیشتر شواهد ژنتیکی مورد نیاز برای درک اینکه کدام ژن ها تحت تأثیر اصلی والدین قرار گرفته اند و چرا ژن های دیگر از آن سرنوشت فرار کرده اند ، اما شواهد موجود تاکنون دلگرم کننده به نظر می رسد. به عنوان مثال ، حذف و تکثیر متقابل در دو مکان 1Q21. 1 و 16p11. 2 به نظر می رسد که با فنوتیپ های قطر در طیف اوتیس م-شیزوفرنی مرتبط است [28،51]. تکثیر 1Q21. 1 و حذف 16p11. 2 با اندازه سر بزرگتر در دوران کودکی و افزایش خطر ابتلا به اوتیسم ارتباط دارد ، در حالی که حذف 1Q21. 1 و کپی های 16p11. 2 با اندازه سر کوچکتر و خطر بالاتر اسکیزوفرنی همراه است [52، 53]تجزیه و تحلیل اخیر CNV چهار منطقه کروموزومی را نشان داد که در آن حذف و تکثیر متقابل به ارتباط قطر بین اوتیسم و اسکیزوفرنی کمک می کند. با این حال ، تغییر CNV در سه منطقه دیگر به طور مشابه به طور مشابه بر اوتیسم و اسکیزوفرنی تأثیر گذاشت و نه به صورت قطر [26].

توجه به این نکته مهم است که نتایج ما با کار قبلی که خطر ابتلا به اوتیسم یا اسکیزوفرنی را بسته به اندازه تولد بررسی می کرد، مطابقت دارد. آبل و همکاران با استفاده از نمونه ای از 1. 49 میلیون تولد تک قلو بین سال های 1973 و 1986 از دانمارک و سوئد.[39] یک روند منفی کلی در خطر اسکیزوفرنی و اختلالات عاطفی بر اساس هشت گروه وزن هنگام تولد یافتند که نشان دهنده خطرات بالاتر و کمتری برای نوزادان کوچکتر و بزرگتر است. آبل و همکاران با استفاده از نمونه ای از 589114 کودک 0-17 ساله که از سال 2001 تا 2007 در شهرستان استکهلم زندگی می کردند.[37] بعداً یک روند غیرخطی قابل توجه در خطر اختلالات AS بر اساس 9 گروه z-score وزن هنگام تولد یافتند که نشان دهنده خطرات بالاتر در نوزادان بسیار کوچک و بزرگ نسبت به نوزادان با اندازه متوسط است. هر دو مطالعه از الگوهای خطر یافت شده در کل محدوده اندازه تولد که در اینجا مورد بررسی قرار گرفته است حمایت می کنند، اما اوتیسم و اسکیزوفرنی را به طور مستقل مورد بررسی قرار دادند و هدف آنها آزمایش وجود یا عدم وجود ارتباط قطری بین هر دو اختلال در یک جمعیت و تولد طبیعی نبود. اندازه هاسایر مطالعات اپیدمیولوژیک [38،40،41] نیز خطر ابتلا به اوتیسم یا اسکیزوفرنی را بر اساس اندازه تولد مورد بررسی قرار داده اند، اما اکثر آنها با حجم نمونه بسیار کوچک محدود شده اند و همچنین برای الگوهای متضاد خطر بین اوتیسم و اسکیزوفرنی آزمایش نشده اند.

(ب) انحرافات بزرگتر در اندازه تولد خطر بیشتر اختلالات را افزایش می دهد

سوالی که ما به پیش بینی مربوط به Badcock و Crespi پرداختیم [16،17] مبنی بر اختلال در انحراف دوز ژن پدری و مادر باید به طور جهت افزایش یا کاهش خطرات اختلالات روانی خاص در خارج از مرکز اندازه متوسط تولد و شناخت طبیعی. نتایج ما با آزمایش محدوده اندازه کامل تولد بیشتر از این پیش بینی پشتیبانی می کند. از آنجا که خطر (و سایر رفتارهای مرتبط) با افزایش وزن و طول هنگام تولد همچنان افزایش می یابد ، و خطر SS (و رفتارهای مرتبط با آن) با کاهش وزن و طول تولد همچنان افزایش می یابد. این الگوی در کل دامنه طول تولد سازگار بود ، اما در وزن بسیار کم تولد (گروه 1 ، شکل 3) ، جدایی بین AS و SS کمتر مشخص شد. این مطابق با یافته های قبلی است که حاملگی های غیر طبیعی که منجر به اندازه بسیار کم زایمان می شود ممکن است برای رشد مغز به طور کلی مضر باشد ، افزایش خطرات بسیاری از اختلالات روانپزشکی [37،39] صرف نظر از تجاوز یا تعداد کپی های تعداد که ممکن است در یک خطر خاص باشدجهت وقتی که اندازه تولد به جمعیت نزدیکتر است.

سومین سؤالی که از ما پرسیدیم این بود که آیا الگوهای ریسک به طور مداوم از فرضیه Badcock و Crespi پشتیبانی می کند که آیا تشخیص ها به طور گسترده یا باریک گروه بندی شده اند. همانطور که در شکل 3 نشان داده شده است ، این مورد به نظر می رسد ، با استثنائات بسیار کمی. این سطح از انسجام همچنین نشان می دهد که نتایج حاصل از به دست آوردن علی رغم بحث های مداوم در بین پزشکان در مورد چگونگی بهتر طبقه بندی و تصحیح تشخیص بیماری روانی ، قوی است [47].

(ج) تأثیر سن والدین ، فشار خون بالا و برابری

ما یک اثر مداوم از سن پدری بر خطر ابتلا به اختلالات مربوط به اوتیسم و اسکیزوفرنی پیدا کردیم ، که مربوط به پیش بینی های مطالعات قبلی است که نشان می دهد افزایش مربوط به سن در بار جهش یافته اسپرم مردانه ممکن است بر سلامت روانپزشکی فرزندان تأثیر بگذارد [1،54]. خطاها در تولید اسپرم می تواند خطر ابتلا به اوتیسم یا اسکیزوفرنی را افزایش دهد ، به عنوان مثال از طریق تکثیر ژنهای بیان شده پدرانه یا بیان ژنهای خاموش به طور معمول پدرانه با تأثیرات بر توسعه عصبی. چنین تأثیرات سنی برای گامتهای مادر انتظار نمی رود زیرا بیشتر آنها تولید می شوند در حالی که زن هنوز در رحم مادرش است.

با توجه به این امر ، اثرات سن مادر در تجزیه و تحلیل ما جالب است ، زیرا به نظر می رسد جهت گیری هستند و خطرات تا حد زیادی در حال افزایش خطر ابتلا به اوتیسم و کاهش خطرات ناشی از اختلالات اسکیزوفرنی در فرزندان است. با این حال ، یافته های ما مبنی بر اینکه کودکان متولد اول خطر ابتلا به تشخیص اوتیسم را در اواخر زندگی دارند ، نشان می دهد که رابطه بین خطر اختلالات روانپزشکی و سن مادر ممکن است به صورت U شکل باشد. فشار خون بالا مادر در دوران بارداری به طور قابل توجهی خطر ابتلا به همه اختلالات اوتیسم (اما نه اسکیزوفرنی) را افزایش می دهد ، سازگار با اختلالات نوع اوتیسم که مربوط به خواسته های بالاتر ناشی از پدر و مادری در تأمین جنین است که در دوران بارداری نیاز به متابولیسم مادر بالاتر دارد [32،55].

(د) احتیاط ها و دیدگاه ها

باید دو احتیاط اصلی ذکر شود. اول ، الگوی قطر پیش بینی شده توسط Badcock و Crespi (پشتیبانی شده از شکل 3) تنها یک ، البته یک عامل بسیار منسجم و مؤثر در علیت و شیوع اوتیسم و اسکیزوفرنی است. این یافته که بسیاری از متغیرهای دیگر که ما در آن گنجانده شده است ، خطر قابل توجهی در هر دو اختلال ایجاد کرده است (شکل 4 ؛ مواد تکمیلی الکترونیکی ، جداول S 5-S14) این را تکرار می کند. دوم ، روندهای آماری که کشف کردیم نشان دهنده تغییرات نسبتاً متوسط در خطر ابتلا به بیماری مطلق ، که برای اختلالات AS و 1. 23 ٪ (یا 20 672 از 1 683 097) برای اختلالات SS بود. بنابراین ، به عنوان مثال ، 53 ٪ به عنوان خطر نسبی نوزادان گروه 6 (وزن تولد 4491-5400 گرم) خطر مطلق خود را به 1 ٪ افزایش داده و 25 ٪ خطر نسبی SS نوزادان گروه 1 را افزایش داده است (1850-2490 گرم)خطر مطلق آنها تا 1. 54 ٪.

این رزروها با وجود این ، تغییراتی که در RR پیدا کردیم که به اوتیسم یا اختلالات اسکیزوفرنی (یا مرتبط) مبتلا می شوند ، بسیار سازگار بودند. این استحکام شواهد همبستگی نشان می دهد که ارزشمند خواهد بود که مطالعات ژنومی در مقیاس بزرگ [5،11] را با مطالعات اپی ژنتیک که می تواند توضیح دهد کدام ژن ها در بیان والدین از منزل درگیر هستند ، و چگونگی اثبات آنها و تعداد کپی های آنها ، گسترش دهد. بشرجمع آوری نمونه های مغز به اندازه کافی برای ایجاد ارتباط معنی دار بین اختلالات و چاپ دیفرانسیل یا کپی کردن تعداد ژنهایی که بر تأمین جنین تأثیر می گذارد و رفتار کودکان و نوجوانان جوان چالش برانگیز خواهد بود. با این حال ، نتایج ما روشن می کند که با توجه به اهمیت عظیم بیماری های عصبی روانی برای وضعیت انسان ، چنین مطالعاتی مستحق اولویت هستند.